Разработчиком этого пистолета-пулемёта традиционно считается генерал Джон Тальяфферо Томпсон (1860—1940), который работал над оружием, эффективным для «зачистки» траншей и ходов сообщения — оно должно было отличаться от итальянского «лёгкого пулемёта» Beretta M1918 и немецкого «автоматического карабина» MP-18. Первоначально он разработал самозарядную винтовку Thompson Autorifle (англ.)русск., которая должна была заменить несколько винтовок, состоявших на вооружении американской армии. В разгар поисков модификации, которая могла бы позволить винтовке функционировать без излишней отдачи ствола или отвода пороховых газов, он случайно узнал о патенте на затвор, выданном в 1915 году офицеру ВМС США Джону Блишу (англ.)русск.. Затвор Блиша (англ.)русск. действовал по принципу сцепления наклонённых металлических поверхностей под давлением. Получив финансовую поддержку от Томаса Райана (англ.)русск., Томпсон основал компанию Auto-Ordnance Company (англ.)русск. для производства и сбыта своей новой винтовки. Первоначально она производилась в Кливленде (штат Огайо). В команду разработчиков вошли инженеры Теодор Эйкхофф, Оскар Пэйн и Джордж Голл, разработавшие систему полусвободного затвора.
Осенью 1917 года после долгих трудов появился образец под названием «Принудитель» или «Убеждающий» (англ. Persuader), разработанный под патрон .45 ACP. Питание подавалось не из магазина, а из ленты; приклад отсутствовал, рукоять управления огнём была смещена вперёд так, что передняя часть спусковой скобы вплотную примыкала к магазину, а для лучшей управляемости под стволом располагалась дополнительная рукоятка. Однако к концу 1917 года были найдены пределы использования затвора Блиша. Он, действуя за счёт силы трения бронзового вкладыша, перемещающегося внутри его остова, не обеспечивал полноценного запирания канала ствола на время выстрела, а лишь замедлял отход затвора в крайне заднее положение, тормозя его в момент выстрела. Это ограничивало диапазон мощности патронов, которые можно было бы использовать в оружии, и единственным подходящим по требованиям был патрон .45 ACP, применявшийся в пистолетах M1911 и схожих револьверах. Выяснилось, что затвор Блиша лучше было бы было использовать как свободный затвор с задержкой трения. Томпсон в итоге пересмотрел концепцию своей работы, решив её переделать в «ручной пулемёт для одного человека», который мог бы эффективно использоваться в условиях окопной войны на фронтах Первой мировой войны. Пэйн доработал внешний вид оружия, создав коробчатый и барабанный магазины. Новый проект был назван «Уничтожитель I» (англ. Annihilator I), а большая часть конструкторских решений была найдена к 1918 году — он уже использовал более практичное магазинное питание и усовершенствованный затвор. Прицел был максимально простым, поскольку, по расчётам Томпсона, огонь из такого оружия лучше было бы вести от бедра.
Томпсон планировал перенастроить оружие под промежуточный патрон, поскольку в системе присутствовало замедление отпирания как резерв на случай перехода к мощному боеприпасу. Однако испытать оружие хоть с каким-либо видом боеприпасов не удалось, поскольку ещё до отправки первой партии прототипов в Европу Первая мировая война закончилась. По некоторым данным, только 11 ноября 1918 года, в день подписания Компьенского перемирия, который стал днём окончания войны, в Нью-Йорк прибыла первая партия оружия, которую планировали отправить в Европу для проверки на фронте. В 1919 году на встрече совета директоров Auto-Ordnance обсуждались перспективы распространения «Уничтожителя» на рынке после окончания войны. Оружие было переименовано в «пистолет-пулемёт Томпсона». В то время как другие образцы подобного скорострельного оружия с теми же целями уже существовали, именно «Томпсон» первым получил официальную классификацию как «пистолет-пулемёт» (англ. submachine gun, буквально «подпулемёт», «более лёгкая разновидность пулемёта» — подобный термин присутствует ныне в американском английском). Томпсон считал, что его оружие может использоваться как автоматическая «окопная метла», которой «выметают» противника из окопов, и делать это намного лучше, чем автоматическая винтовка BAR. Ту же самую идею поддерживали инженеры Германской империи во главе с Теодором Бергманном, который разработал пистолет-пулемёт MP-18, использовавшийся немцами при тактике инфильтрации.